Förnyad kombinationsbehandling av mCRC

Läkemedelskandidaten arfolitixorin är avsedd att förbättra 5-FU-kombinationsbehandlingen av metastaserad kolorektalcancer (mCRC) genom en ökad tumörcellsdöd.

– Standardbehandlingen av mCRC för ”all-comers” med 5-FU-kombinationer har inte förnyats sedan i början på 2000-talet, säger Roger Tell, CMO på Isofol.
I nuvarande behandling ingår sedan länge folaten leukovorin som förstärker effekten av 5-FU (via den aktiva substansen FdUMP) som hämmare av enzymet thymidylate synthase (TS). Genom att öka koncentrationen av [6R]-5,10-methylenetetrahydrofolate ([6R]-MTHF) är avsikten att potentiera effekten av 5-FU genom att stabilisera det ternära komplexet (TS-FdUMP-MTHF) med arrest av DNA-syntesen och därmed ökad tumörcelldöd som följd.
– Begränsningen med leukovorin är att det är en prodrog. Det krävs alltså en komplicerad metabolisk aktivering till den aktiva substansen [6R]-MTHF för att få effekt. Denna förmåga är sannolikt genetiskt betingad och kan variera hos patienterna varför effekten av 5-FU inte blir optimal hos alla behandlade. Arfolitixorin å andra sidan är den aktiva substansen av [6R]-MTHF och någon metabolisk aktivering behövs inte. Fördelen är också att det behöver bara göras små regimändringar för att införliva läkemedlet på kliniken, då det ersätter leukovorin direkt, fortsätter Roger Tell.

Global fas III-studie
Arfolitixorin utvärderas för närvarande i en färdigrekryterad global fas IIIstudie AGENT som evaluerar effekten och säkerheten hos arfolitixorin jämfört med leukovorin i kombination med 5-FU, oxaliplatin och bevacizumab, i första linjens behandling av patienter med mCRC. Det primära resultatmåttet i studien är objektiv tumörrespons (ORR). De viktigaste sekundära resultatmåtten är progressionsfri överlevnad (PFS) och duration av respons (DOR). Det statistiska målet är att kunna påvisa en förbättring av tumörkrympning hos de patienter som behandlats med arfolitixorin jämfört med de som behandlats med leukovorin med minst 10 procentenheter, samt en positiv trend för PFS.
En interimanalys baserad på 75% av patienterna beräknas ske under första kvartalet 2021 av en oberoende säkerhetskommitté, iDSMB. Beroende på deras rekommendation att fullfölja studien utan eller med en expansion av antalet patienter, planerar Isofol för en marknadslansering 2023 eller 2024.