Små molekyler ger stora framsteg inom KLL

– Behandlingsutvecklingen inom KLL rör sig från konventionell kemoimmunoterapi mot precisionsbehandling med smarta molekyler, troligen i kombination och under begränsad tid, säger Anders Österborg, professor och överläkare vid ME Hematologi, Karolinska universitetssjukhuset Solna.

KLL, kronisk lymfatisk leukemi, har gått från att vara en sjukdom med få behandlingsmöjligheter till att ha en hel palett av olika behandlingsalternativ. Anders Österborg har forskat och arbetat inom fältet sedan början av 1990-talet och kan se tillbaka på en närmast revolutionerande utveckling inom området.
– Vi har idag flera alternativ som första linjens behandling, men den riktigt stora skillnaden är att vi har fler behandlingsalternativ senare i sjukdomsförloppet. Och även om konventionella cytostatika i kombination med antikroppar är fortsatt effektiva går behandlingsutvecklingen alltmer mot smarta precisionsläkemedel.

Smarta molekyler
Precisionsläkemedlen som nått rutinsjukvård består av BTK-hämmare och BCL2-hämmare. En tredje grupp är PI3K-kinashämmare där det kommer nya varianter med bättre säkerhetsprofil. Den gemensamma nämnaren är att de i regel är tablettbehandling med molekyler som går in och stänger av viktiga signalvägar i KLL-cellerna.
– Spärrar man dem är det som att slå av strömmen inne i KLL-cellerna. Problemet är att det på sikt kan uppstå punktmutationer som gör att läkemedlet inte längre fungerar. Då behöver man byta till nästa molekyl med annan angreppspunkt, förklarar Anders Österborg.

”Behandlingsutvecklingen går alltmer mot smarta precisions­läkemedel.”

Svår balans
En aktuell utmaning är att de nya läkemedlen lockar till tidig användning i sjukdomsförloppet. En annan lockelse är att kombinera dem med varandra för att få till så djupa och långvariga remissioner som möjligt.
– Problemet med den approachen, som de flesta forskningsstudier nu adresserar, är vad som ger bäst effekt på lång sikt: Den stegvisa processen med att använda en molekylär hämmare i taget och alltid ha en ny i bakfickan, eller att behandla med multipla kombinationer från början? Vi har ett stort jobb framför oss i att lära oss i vilken sekvens vi ska använda de nya läkemedlen, och om, och då hur, de ska kombineras.

Pandemin
Ytterligare en svår utmaning är den pågående pandemin. KLL är kanske den enskilda diagnos i samhället som är hårdast drabbad vad gäller risken för allvarlig covid-19.
– Detta beror på en kombination av inbyggd immundefekt, de läkemedel som används mot KLL och att vaccin inte fungerar hos många av patienterna.
Forskargruppen runt Anders Österborg har därför högprioriterat projekt kring KLL och covid-19 alltsedan tidig vår 2020.
– Att vaccinera så många andra som möjligt och skydda patienter med KLL är centralt, fastslår Anders Österborg.